Pažengusiai podagrai būdingas nuolatinis skausmas dėl metų metus trunkančiouratų kristalų žeidžiančio poveikio sąnariams ir lydinčio uždegiminio proceso. Be to,kartais prie šių skausmų prisideda ir ilgai trunkantys, skausmingi, daugelį sąnarių apimantys podagrinio artrito priepuoliai. Sąnarių pažeidimo požymius nesudėtinga konstatuoti atlikus rentgeninį tyrimą. Rentgeno nuotraukose aiškiai nustatomine tik kaulų ir sąnario struktūriniai pakitimai, bet galima ir nesudėtingai vizualizuoti dideles uratinių kristalų sankaupas minkštuosiuose audiniuose. Šiuo periodu formuojasi tofusai. Tai uratų kristalų depozitai, kuriuos apriboja granuliominis uždegimas.Prieš antihiperurikeminių vaistų erą laikotarpis nuo pirmosios podagros atakosiki lėtinio artrito ir tofusų stadijos vidutiniškai trukdavo 12 metų, tačiau individualiai įvairavo nuo penkerių iki 40 metų.

Atsiradus veiksmingiems šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantiems vaistams, pažengusi podagros stadija sutinkama vis rečiau, o procesas iki jos tęsiasi daug ilgiau. Deja, net ir efektyviai gydant, kai kuriems asmenims išvengti galutinės podagros stadijos vis tiek nepavyksta. Įrodyta, kad dažni paūmėjimai ir išreikšta hiperurikemija tiesiogiai proporcingai koreliuoja su tofusų formavimosi apimtimi ir dažniu.Kai kurių autorių duomenimis, neskiriant šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančiogydymo, po 20 metų beveik 75 proc. asmenų (kurių šlapimo rūgšties koncentracija gerokai viršija normą) nustatomi tofusai. Be to, egzistuoja papildomų veiksnių, kurie skatina tofusų susidarymą. Kaip minėta ankstesniame skyriuje, didesnės rizikosgrupėje yra sergantieji mieloproliferacinėmis ligomis, taip pat asmenys, turintys įgimtų metabolizmo defektų. Jiems, priešingai nuo klasikinės podagros eigos, tofusai gali susiformuoti labai anksti, t. y. dar prieš pirmąją podagrinio artrito ataką.Tofusai (gelsvos ar baltos spalvos dariniai) gali formuotis bet kurioje srityje, kur yra jungiamojo audinio. Labai reti atvejai aprašyti, kada tofusai randami meninginiuose dangaluose, tačiau niekada jie neišsivysto galvos ir nugaros smegenyse. Retai jie gali būti aptinkami ir parenchiminiuose organuose. Tofusai dažniausiai susidaro sąnariuose (rankų ir pėdos pirštų sąnarių srityje, bet galimi ir kelio, alkūnės srityje), kaule, kremzlėje ir odoje. Tofusai yra matomi ar palpuojami ausų ir (ar) minkštųjų audinių srityse, tarp jų ir tepalinių maišelių srityse. Ausų kaušelių srityje jie matomi kaip neperšviečiami dariniai. Palpuojant tofusus, pacientas retai kada pasako apiejų skausmingumą. Kita vertus, daugumai pacientų, sergančių podagra ir turinčių pastovią hiperurikemiją, uratų depozitų kliniškai nenustatoma. Įvertinus įvairius rizikos veiksnius, nustatytos tam tikros asmenų, su daug didesne progresuojančios tofusinės podagros tikimybe, rizikos grupės:

• Nutukę, turintys padidėjusį arterinį kraujo spaudimą, gausiai vartojantys alkoholio, diuretikų, bet nepakankamai griežtai besilaikantys gydymo režimo vyrai.
• Osteoartritu sergantys vyresnio amžiaus vyrai ir moterys.
• Nuolat vartojantys diuretikų.
• Esant inkstų funkcijos sutrikimų.
• Asmenims, kuriems podagros priepuoliai pasireiškia tik pirštų sąnariuose.
• Esant didelei šlapimo rūgšties koncentracijai (vidutiniškai siekiant 654 μmol/l).
• Asmenys, kuriems transplantuoti organai, ir vartojantieji ciklosporiną (dėl ciklosporino uratų ekskreciją mažinančio poveikio vystosi sunkiai valdoma hiperurikemija).
• Negalintys vartoti gydomųjų antihiperurikeminių vaistų dozių, alergiški ar blogai toleruojantys šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančius vaistus, vartojantys per mažas šių vaistų dozes ir nepasiekiantys tikslinių šlapimo rūgšties koncentracijų kraujo serume (< 357 μmol/l).

Audinių reakcija į tofusus yra lėtinio uždegimo tipo, kuriame dalyvauja tiek įgimtas, tiek ir įgytas imunitetas. Kartais tofusų srityje išsivysto ūmus uždegimassu aplinkinių audinių reakcija. Imunohistochemiški tyrimai parodė, kad koronarinėtofuso zona, esanti šalia fibrovaskulinės apgaubiančiosios zonos, sudaryta iš nemažokiekio CD68+ mononuklearinių makrofagų, mažesnio kiekio multibranduolinių CD68+ ląstelių, plazmocitų ir labai mažai neutrofilų. Fibrovaskulinėje zonoje rastanedaug CD20+ B ląstelių bei vidutinis kiekis mastocitų ir T ląstelių. Svarbu paminėti,kad IL-1β dažniausiai ekspresuojami CD68+ koronarinėje zonoje, o jų kiekis koreliavosu uždegimo slopinamuoju poveikiu pasižyminčiu TAF-β1 ekspresuojančių ląstelių kiekiu. Be to, įrodyta, kad tofusuose esantys uratų kristalai susiję ne tik IgG, betir kitais uždegiminiais baltymais.

Šie duomenys rodo, kad tofusai yra sudėtingo lėtinio uždegimo į uratų kristalus atsakas, kuriame dalyvauja tiek įgimtas, tiek ir įgytas imuninis atsakas. Akivaizdu, kad tofusų susidarymui būdingas ciklinis uždegimas (veikiant tiek prouždegiminiams,tiek antiuždegiminiams veiksniams) ir dėl šio proceso vykstanti audinių remodeliacija. Patologinių tofusų poveikis, ypač jų gebėjimas paskatinti kaulo, kremzlės ir minkštųjų audinių erozijas, deja, nėra gerai išaiškintas procesas.

Tofusus galima pamatyti apžiūrint pacientą (12, 13 pav.) ar taikant sudėtingesnius instrumentinius tyrimo metodus, t. y. paprastą rentgenografiją, dvigubos energijos kompiuterinę tomografiją, ultragarsinio tyrimo ar magnetinio rezonansotomografijos metodus.

Dažniausiai tofusaiyra be uždegiminių požymių,tačiau kartaisbūna paraudę ar netkiek skausmingi (jeiguyra odos uždegiminėsreakcijos) (14, 15 pav.).Neretai tofusų uždegimą provokuoja traumatizavimas. Uždegimas galiišplisti už sąnario ribų, todėl neretai dėl uždegimo padidėja visas pirštas(13 pav.). Vaizdas galibūti panašus į daktilitą,sergant kitomis ligomis,pavyzdžiui, psoriaziniu artritu, spondilioartropatijomis ar sarkoidoze.

Matomi ir čiuopiami tofusai dažniausiai aptinkami pacientams, kuriems daugelįmetų kartojasi ūmios podagros priepuoliai. Galimi pavieniai atvejai, kada sergančiųjų ūmia podagra, bet neturinčių akivaizdžių tofusų mikroskopuojant sinovijos skystį, nustatomi apsupti plonu fibrocitų sluoksniu susiformavę mikrotofusai (16 pav.).

Manoma, kad ūmios podagros priepuolį gali išprovokuoti tofusų kristalų atsipalaidavimasį sinovinį skystį. Šiuos duomenis pagrindžia klinikiniai pastebėjimai, kad paėmus sinovinio skysčio tik prasidėjus atakai, kristalų galima ir neaptikti, opakartojus aspiracinę punkciją vėliau (po dienos ar daugiau), galima gauti teigiamą atsakymą.

Deja, nustačius pažengusios podagros stadiją, net ir paskyrus šiuolaikinį gydymą, galimybių visiškai grąžinti įvykusius pakitimus (ypač kaulinius) jau nebepavyksta. Gydymas gali tik sulėtinti vykstantį pažeidimą, sumažinti ir sušvelninti priepuolius bei sumažintitofusų dydį.